Prenatální diagnostika dědičných chorob a vad: moderní možnosti, postupy a jejich význam pro rodiny

V současnosti narůstají možnosti klinické medicíny neuvěřitelným tempem - jak v oblasti diagnostiky, tak léčby. Bohužel i v 21. století dochází k odhalení mnoha nemocí příliš pozdě v pokročilých stadiích, kdy je léčba náročná pro pacienta, zdravotníky i z finančního hlediska. Současný stav našeho poznání a technologické vyspělosti umožňuje v mnoha případech predikci rizika choroby již na základě genetického vyšetření. Moderní postupy analýzy lidského genomu mohou odhalit osoby se zvýšeným rizikem vzniku skupiny chorob nebo jednotlivé choroby.

Cílem preventivní medicíny, prediktivních analýz a personalizované medicíny je předcházet nemocem před nástupem viditelných příznaků, předpovídat vývoj onemocnění u konkrétního jedince a stanovit pro pacienta optimální léčbu. K tomu patří komplexní poznání patogenních mechanismů od molekulární po orgánovou úroveň. Predikci onemocnění a rizik komplikuje fakt, že většina onemocnění vzniká následkem interakce mezi genetickou variabilitou a vlivem životního prostředí, které je značně proměnlivé a lze jej velmi obtížně monitorovat.

Stanovení rizik má význam především v případech, kdy je možné navrhnout preventivní opatření, která povedou ke snížení rizika rozvoje nemoci či ke zmírnění jejího projevu. Lékařská genetika je do velké míry založena na komunikaci mezi pacientem a zkušeným klinickým genetikem, který na základě informací zjištěných od pacienta a genetických zákonitostí stanoví riziko rozvoje nemoci v rodině. Konzultace s takovým odborníkem vede k lepšímu pochopení nemoci a věnuje se také možnostem léčby a preventivním opatřením.

Genetik se zajímá o všechny informace týkající se zdraví všech členů rodiny. Takovému souhrnu informací se říká rodinná anamnéza. Představuje cenný nástroj při posuzování rizika výskytu dědičných chorob nebo náchylnosti k nim. Pacient uvádí věk a počet příbuzných a dále nemoci, kterými tito lidé trpí i věk jejich nástupu. U příbuzných, kteří už nežijí, zjišťuje genetik věk a příčinu úmrtí. Informace o rodinné anamnéze lze zaznamenat do rodokmenu, který představuje důležitý nástroj genetického zkoumání. Členové rodiny a rodové vztahy mezi nimi jsou společně se sledovaným znakem graficky znázorňováni za použití jednoduchých symbolů. Sledování daného znaku je přehledné a poskytuje rychlé informace o typu dědičnosti na základě výskytu znaku, četnosti jeho opakování a pohlaví nositelů.

Genetické vyšetření rodičů před plánovaným početím je vhodné hned v případě výskytu určitých chorob v rodině, ke kterým patří například dědičná onemocnění, vrozené vývojové vady či častá nádorová onemocnění nebo jejich časný nástup. Důvodem k takovému vyšetření jsou i opakované spontánní potraty. Prenatální diagnostika neboli screening je soubor různých vyšetření prováděných během těhotenství, jehož účelem je vyloučení nejčastějších genetických a metabolických vad plodu. Jde o rutinní proces odběru malého množství plodové vody, který se provádí v II. trimestru těhotenství. Odběr je obvykle prováděn při současné a kontinuální kontrole ultrazvukem, aby bylo vyloučeno riziko poškození plodu.

Plodová voda obsahuje buňky plodu, které se poté izolují a podrobují se následným vyšetřením, nejčastěji cytogenetickým nebo imunofluorescenčním. Některá z těchto vyšetření však vyžadují přibližně 10denní kultivaci odebraných buněk. Z výše uvedených důvodů se často přistupuje spíše k odběru krve z pupečníku formou kordocentézy. Nevýhodou je však skutečnost, že je technicky proveditelný až od cca 20. týdne a naopak se nedoporučuje provádět punkci po 33. týdnu, neboť to zvyšuje riziko bradykardie. Tento typ vyšetření je často doporučen v případě, že výsledek amniocentézy není zcela jednoznačný a existuje podezření na špatný karyotyp plodu.

V případě intrauterinní infekce a potřeby detekovat virus nebo hladinu protilátek IgG a IgA lze využít určité diagnostické postupy. Velmi časnou diagnostiku a screening fetálních buněk umožňuje metoda odběru choriových klků (CVS), která je možné již od 10. týdne těhotenství. Stejně jako amniocentéza se provádí transabdominálně, za kontinuální kontroly ultrazvukem. Jde o invazivní, a tudíž rizikové vyšetření, nicméně výhodou je kratší doba kultivace odebraných buněk. I CVS je schopen odhalit aneuploidií, avšak nelze jeho pomocí stanovit hladinu α-fetoproteinu a může dojít k potratům stejně jako u amniocentézy. Fetální buňky a fetální DNA se vyskytují společně v krevním oběhu těhotných žen. Vyšetření volné DNA plodu získané z periferní krve matky zažívá masivní rozvoj. Embryo v této době obsahuje 6-10 dosud nespecifikovaných buněk, z nichž se jedna až dvě odeberou a testují, což umožňuje odhalit genetické abnormality vyvíjejícího se plodu. Do dělohy jsou pak přenesena pouze embrya, která takové abnormality nevykazují.

U všech dětí narozených v ČR se provádí novorozenecký laboratorní screening vrozených či dědičných onemocnění. Vyšetření je založené na odběru tzv. suché kapky krve z patičky na novorozeneckou screeningovou kartičku. Je to rychlá metoda vedoucí k zachycení nemocných v nejútlejším věku a tím umožňuje včas zahájit jejich léčbu. Postnatální diagnostika se týká již narozených jedinců a získání materiálu pro testování je mnohem snazší. Obvykle pro tyto účely stačí pouhý odběr periferní krve, která je následně použita pro cytogenetická i molekulárně-genetická vyšetření umožňující odhalení řady zdravotních problémů. Stále častěji se pro genetické analýzy používá i DNA izolovaná ze slin, kterou lze získat jednoduše stěrem z bukální sliznice.

Genetické testování lze využít také při hledání našich společných předků. Pro tyto účely je nutné použít takové úseky DNA, které se příliš nemění. U mužů najdeme takovou sekvenci na chromozomu Y, který se dědí z otce na syna. U žen představuje vhodný úsek pro testování mitochondriální DNA, kterou může další generace předávat pouze žena. Systém přenosu dědičné informace vytváří nepřerušitelnou spojničku mezi generacemi a představuje nástroj k rekonstrukci rodinné historie.

1. NIPT (neinvazivní prenatální test) je velmi přesný neinvazivní prenatální test, který pomáhá zjistit určité specifické vývojové chromozomální vady. Princip testu je založen na vyšetření volné DNA plodu kolující v krvi matky. Odběr krve je možný od 8. týdne těhotenství, nejčastěji po screeningu v 11.-14. týdnu.
2. Neinvazivní testy jsou citlivější a přesnější na stanovení rizika Downova, Edwardsova a Patauova syndromu než screening v prvním a druhém trimestru. Začlenění NIPT do screeningového protokolu zvyšuje efektivitu a snižuje počet invazivních zákroků.
3. Trisomy test hodnotí riziko běžných trisomií plodu a lze jej provést od 10. týdne těhotenství, avšak nedokáže posoudit mosaicismus či translokace.

Invazivní prenatální diagnostika zahrnuje amniocentézu, CVS a kordocentézu. Amniocentéza umožňuje vyšetření kultivovaných i nekultivovaných buněk plodové vody a biochemické vyšetření; obvykle se provádí mezi 16. a 18. týdnem gravidity. CVS se provádí mezi 10. a 13. týdnem a rychleji umožňuje dřívější diagnostiku; ale plod může vykázat placentární mozaicizmus. Kordocentéza umožňuje získat fetální krev od 18. týdne a slouží pro rychlé vyšetření karyotypu, biosyntetických testů a mnoha dalších molekulárně-genetických analýz. Riziko potratu u invazivních výkonů je kolem 0,5-1 %.

V češtině a na dalších pracovištích se využívá i kombinovaný a cílený ultrazvukový a genetický přístup. Ultrazvukové vyšetření v 11.-13. týdnu (NT), biochemické vyšetření (beta-hCG, PAPP-A) a následný ultrazvuk v 20. týdnu (anatomický sken, plodová voda, míra růstu) tvoří základ screeningových postupů. Později v těhotenství se používá detailní morfologický ultrazvuk, případně magnetická rezonance při indikacích. Většina strukturálních vad plodu může být rozpoznána do 20. týdne, a v některých případech i dříve. Neinvazivní testy nedokončené diagnostikou strukturálních vad, ale slouží k screeningu rizik a rozhodnutí o invazivních vyšetřeních. Klinická genetika, gynekologie a porodnictví spolupracují na zajištění nejlepší péče a informací pro budoucí rodiče.

Podrobnosti o legislativě a možnostech ukončení těhotenství z genetických důvodů v ČR jsou uvedeny v Zákoně 66/1986 Sb. - O umělém přerušení těhotenství, který umožňuje ukončení až do 24. týdne gravidity v případě geneticky podmíněné neočekávané situace a za určitých podmínek i později.

Shrnutí vybraných částí postupu a jejich význam

• Konzultace s klinickým genetikem a rodinná anamnéza jsou klíčové pro posouzení rizik a rozhodnutí o dalším postupu.
• Screeningové postupy (kombinovaný test, triple test, NIPT) určují pravděpodobnost genetických vad a rozhodují o invazivních vyšetřeních.
• Invazivní metody (CVS, amniocentéza, kordocentéza) poskytují definitivní informace o karyotypu a některých genetických patologiích, avšak nesou riziko potratu a mají specifické indikace.
• Neinvazivní testy, zejména NIPT, jsou vysoce citlivé pro detekci Downova, Edwardsova a Patauova syndromu a mohou snížit počet invazivních zákroků.
• Postnatální a novorozenecký screening umožňuje včasný zásah a zahájení léčby u nemocných novorozeňat.

Tabulka: Porovnání hlavních metod prenatální diagnostiky

Indikace k invazivním výkonům je zejména pozitivní výsledek screeningu chromozomálních vad nebo hraniční výsledky, a dále specifické situace jako invazivní potvrzení podezření na genetické syndromy. V dnešní praxi se snažíme minimalizovat invazivní rizika a maximalizovat informovanost rodičů prostřednictvím neinvazivních testů a cílených ultrazvukových vyšetření.

tags: #69 #prenatalni #diagnostika #dedicnych #chorob #a