Nízkomolekulární heparin v šestinedělí: Bezpečnost a účinnost v prevenci žilního tromboembolismu

Úvod do problematiky žilního tromboembolismu v těhotenství a šestinedělí

Žilní tromboembolismus (VTE), zahrnující hlubokou žilní trombózu (DVT) a plicní embolii (PE), představuje jednu z hlavních příčin mateřské úmrtnosti ve vyspělých zemích, a to navzdory zavedené tromboprofylaxi u rizikových žen.

Přibližně polovina případů VTE souvisejících s těhotenstvím se objevuje během gravidity, přičemž druhá polovina nastává v období šesti týdnů po porodu. Nejvyšší riziko výskytu VTE je bezprostředně po porodu. Denní absolutní riziko je vyšší v poporodním období, neboť předporodní období je delší než to poporodní.

Diagnostický management VTE v těhotenství zůstává náročný. Současná doporučení se liší v přístupu k diagnostice PE v těhotenství, jelikož jsou často založena na omezených a slabých důkazech.

Nízkomolekulární heparin (LMWH) je v těhotenství považován za antikoagulační léčbu první volby. Jeho podávání by mělo pokračovat až do šesti týdnů po porodu a minimálně po dobu tří měsíců.

Ženy, které plánují kojit, by se měly vyvarovat přímých perorálních antikoagulancií. Řízení porodu vyžaduje multidisciplinární přístup k určení optimálního plánu porodu. Epidurální anestezie je možná u většiny pacientek, pokud je dodrženo časové okno od poslední dávky LMWH.

Patofyziologie a rizikové faktory VTE v těhotenství a šestinedělí

Těhotenství a šestinedělí jsou spojeny se zvýšenou incidencí VTE. Venózní tromboembolismus se vyskytuje přibližně v 0,05-0,20 % všech těhotenství, přičemž PE se vyskytuje asi v 0,03 % těhotenství. I když je absolutní riziko VTE v poporodním období nižší než v předporodním, nejvyšší riziko nastává bezprostředně po porodu.

Denní riziko v poporodním období je výrazně vyšší ve srovnání s obdobím před porodem, protože předporodní období trvá mnohem déle.

Těhotné ženy mají 4-5krát vyšší riziko rozvoje VTE a v šestinedělí toto riziko stoupá až na čtrnáctinásobek oproti netěhotným ženám. Riziko VTE po porodu je nejvyšší v prvních šesti týdnech. Novější studie naznačují, že riziko VTE se může zvyšovat i od sedmi do 12 týdnů po porodu.

Za zvýšené riziko VTE v těhotenství jsou zodpovědné faktory Virchowovy triády: žilní stáza, cévní dysfunkce a hyperkoagulační stav.

Během těhotenství dochází k řadě změn v systémové hemodynamice a elektrolytovém hospodářství. Mezi nejvýznamnější patří:

• Vzestup srdečního výdeje.
• Retence natria a vody vedoucí k expanzi cirkulujícího objemu plazmy.
• Pokles systémové vaskulární rezistence.
• Tyto děje přispívají ke stáze krve a zvýšené tvorbě otoků dolních končetin.

Změny v hemodynamice začínají již v rané graviditě, vrcholí ve druhém trimestru a zůstávají relativně konstantní až do porodu. Venózní tromboembolismus v těhotenství začíná častěji v pánevních žilách než v žilách dolních končetin.

Během normálního těhotenství cirkulují v plazmě cytokiny a růstové faktory, které mohou přispívat k poškození endotelu. K poranění endotelu může dojít i během normálního nebo chirurgického porodu.

V těhotenství se krev stává hyperkoagulabilní v důsledku zvýšených koncentrací prokoagulačních faktorů (V, VII, VIII, IX, X, XII) a von Willebrandova faktoru. Koncentrace faktoru VII se zvyšuje až desetkrát, zatímco fibrinogenu pouze dvakrát. Von Willebrandův faktor a faktor VIII jsou zvýšeny v pozdní gestaci, zatímco hodnota faktoru XI má tendenci se snižovat.

Dochází také ke snížení antikoagulační aktivity s poklesem aktivity proteinu S s gestačním věkem, zatímco aktivita proteinu C zůstává nezměněna.

Až 40 % žen, u kterých se během těhotenství vyskytne VTE, má dědičnou trombofilii. Mezi dědičné trombofilie spojené se zvýšeným rizikem VTE v těhotenství patří:

• Leidenská mutace faktoru V.
• Mutace protrombinu G20210 A.
• Deficit antitrombinu.
• Deficit proteinu C a S.

Heterozygotní Leidenská mutace faktoru V je spojena s absolutním rizikem až 3 % a byla pozorována až u 40 % případů VTE v těhotenství. Mutace protrombinu G20210 A má prevalenci 3 % a byla hlášena až u 17 % případů VTE v těhotenství. Deficit antitrombinu má prevalenci 0,6 % s 25násobně zvýšeným rizikem VTE.

Mezi další rizikové faktory VTE asociovaného s těhotenstvím patří:

• Rizikové faktory nesouvisející s těhotenstvím: předchozí VTE, věk nad 35 let, imobilita, obezita, chronická žilní insuficience s křečovými žilami, paraplegie, srpkovitá anémie, srdeční onemocnění, nefrotický syndrom, systémový lupus erythematodes, zánětlivá onemocnění střev.
• Předporodní rizikové faktory: technika asistované reprodukce, ovariální hyperstimulační syndrom, kouření, předporodní krvácení.
• Poporodní rizikové faktory: abrupce placenty, preeklampsie, omezení růstu plodu, porod císařským řezem, poporodní infekce, poporodní krvácení.

Některé rizikové faktory mají v těhotenství synergický účinek.

Diagnostický management VTE v těhotenství

Diagnostika PE v graviditě není jednoduchá, protože symptomy mohou být maskovány projevy souvisejícími s normální graviditou. Známky a příznaky VTE v těhotenství jsou podobné jako u netěhotných žen a zahrnují:

• Dušnost.
• Tachykardie.
• Bolest nebo otok nohou.
• Pánevní diskomfort.
• Bolest na hrudi.

Dušnost je nejčastějším příznakem (34,7 %), následuje tachykardie (30,4 %), bolest nebo slabost nohou (9,6 %) a bolest na hrudi (13 %).

V běžné populaci se v diagnostice VTE používají laboratorní testy a zobrazovací metody, které jsou v těhotenství často omezeny kvůli riziku radiace pro plod. Mezi tyto metody patří:

• D‑dimery (DD).
• B typ natriuretického peptidu (BNP).
• Troponin.
• Rentgen hrudníku.
• CT angiografie plicnice (CTAG).
• Kompresní dopplerovská ultrasonografie (CUS).
• Ventilační perfuzní sken (V/Q sken).

Všechny těhotné ženy s příznaky suspektního VTE by měly být vyšetřeny urgentně a léčeny antikoagulační léčbou do potvrzení nebo vyvrácení diagnózy.

Koncentrace D‑dimerů během gravidity kontinuálně rostou a u čtvrtiny žen ve třetím trimestru přesahují tzv. vylučovací hodnotu pro běžnou populaci. Normální hodnoty D‑dimerů jsou:

• První trimestr: < 0,95 μg/ml.
• Druhý trimestr: < 1,29 μg/ml.
• Třetí trimestr: < 1,7 μg/ml.

Senzitivita D‑dimerů se pohybuje v rozmezí 73-100 %. D‑dimery však nebyly validovány v prospektivních studiích pro těhotné a nemohou bezpečně vyloučit ani potvrdit diagnózu PE.

Modifikované Wellsovo skóre (nevalidované pro těhotné) může napomoci selektovat pacientky, které potřebují zobrazovací vyšetření. Pokud je podezření na VTE vysoké, měla by být provedena CUS. V případě pozitivního nálezu je indikována antikoagulační terapie.

Pokud je CUS negativní, ale podezření na PE přetrvává, měly by být provedeny nízkodávková CTAG či V/Q sken. Při klinickém podezření na DVT nebo PE je třeba podávat terapeutické dávky parenterálně aplikovaných antikoagulancií až do objektivního vyloučení VTE.

Antikoagulační léčba v těhotenství a šestinedělí

Účelem léčby VTE je zabránění růstu trombu a prevence posttrombotického syndromu a plicní embolizace. Samotné rozpuštění trombu je zajištěno hepariny jen omezeně.

U hemodynamicky stabilních pacientek lze v akutní léčbě bezpečně používat jak nízkomolekulární heparin (LMWH), tak nefrakcionovaný heparin (UFH), protože neprocházejí fetoplacentární bariérou.

Nízkomolekulární hepariny (LMWH)

LMWH jsou lékem volby pro prenatální léčbu VTE díky své lepší biologické dostupnosti, nízkému riziku krvácení a nízkému výskytu heparinem indukované trombocytopenie a osteopenie.

Dávkování LMWH je obecně stejné jako mimo graviditu. Standardní dávka enoxaparinu je 100 IU/kg subkutánní injekcí každých 12 hodin. Lze využít i další LMWH (dalteparin, nadroparin, tinzaparin, reviparin).

Dávkování a monitorování LMWH zůstávají předmětem diskuse. Objem plazmy a hmotnost se v těhotenství výrazně mění, což ovlivňuje distribuci léčiv.

Monitorování inhibitorů aktivovaného faktoru X (anti-Xa) je vyhrazeno pro vysoce rizikové situace, jako jsou rekurentní VTE, renální insuficience nebo extrémní obezita. Sledují se koncentrace anti-Xa 3-4 hodiny po injekci s cílovou hodnotou 0,5-1,1 IU/ml.

Monitorace je zásadní pro udržení terapeutických koncentrací anti-Xa (0,7-1,2 IU/ml) u pacientek s mechanickými chlopenními náhradami léčenými LMWH.

Nefrakcionovaný heparin (UFH)

UFH rovněž neprochází přes fetoplacentární bariéru. Jeho podávání je však spojeno s častějším výskytem osteoporózy a trombocytopenie. Je třeba stanovovat počet trombocytů každé 2-3 dny.

Riziko vzniku osteoporózy bylo popsáno při používání přibližně 15 000 IU/den po dobu půl roku. I při kratším užívání menších dávek může vzniknout lehčí stupeň osteopenie.

UFH se stále používá v těhotenství tam, kde LMWH není dostupný. Je výhodný v případech renální insuficience a používá se intravenózně u pacientek s trombotickou zátěží, která může vyžadovat trombolýzu, nebo kolem porodu či předpokládaného výkonu, protože má krátký biologický poločas.

Před zahájením terapie UFH je vhodné stanovit aktivitu antitrombinu (AT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), protrombinový čas (PT) a krevní obraz.

Pro terapii VTE je doporučeno dosáhnout 1,5-2,5(3,0)násobného prodloužení aPTT pacientky vzhledem k normální hodnotě. Léčba se obvykle zahajuje bolusem 80 IU/kg/h intravenózně, následovaným kontrolní i.v. aplikací 18 IU/kg/h. Kontrolní aPTT se vyšetřuje zpravidla po šesti hodinách a následně dvakrát denně.

Specifické situace a management

Antikoagulační léčba u ženy po CMP v těhotenství

V případě ženy s CMP v 1. graviditě v 35 letech, která byla léčena LMWH a rozhodnuto o ukončení gravidity císařským řezem, je důležité sledovat její stav. I po třech týdnech po sekci na vyšší profylaktické dávce LMWH bez neurologického deficitu je nutné zvážit další postup.

Antikoagulační léčba u pacienta s DMO a anamnézou flebotrombózy

Pacient s DMO, kvadruplegií a anamnézou flebotrombózy, který byl dočasně léčen warfarinem a poté Godasal, vyžaduje zhodnocení indikace k trvalé antiagregační léčbě ASA.

Antikoagulační léčba po CRVO s pozitivitou LA

U 46letého pacienta po CRVO s pozitivitou LA, glaukomem a nadváhou je nutné zvážit rizika a přínosy antikoagulační léčby, zejména s ohledem na jeho stav a komorbidity.

Management porodu a anestezie

Řízení porodu u žen s VTE vyžaduje multidisciplinární přístup. Epidurální anestezie je možná u většiny pacientek, pokud je dodrženo časové okno od poslední dávky LMWH.

Při plánované indukci porodu se dávka antikoagulancií obvykle snižuje na profylaktickou dávku den před porodem a terapeutická dávka se podává až po porodu.

Před císařským řezem dostane žena profylaktickou dávku LMWH den před operací. Ranní dávka v den operace se vynechá. Pokud se použije regionální anestezie, operantka dostane profylaktickou dávku 3 hodiny po operaci a po vytažení katétru. Léčebnou dávku dostane večer.

Rizika a komplikace antikoagulační léčby

Protrahované užívání heparinu může být spojeno s osteoporózou (2,2 % osteoporotických fraktur), alergií (svrbění, edém, erytém) a vzácnou, ale závažnou heparinem indukovanou trombocytopenií (HIT).

HIT vede k rozsáhlé žilní trombóze, která se objevuje mezi 5. a 10. dnem léčby.

Při podezření na VTE by měla být zahájena terapie hepariny až do doby, než je onemocnění vyloučeno.

Při DVT je vhodná bandáž a zvýšená poloha nohou. Při PTE pacientka dostává analgetika, kyslík.

Terapie hepariny se kontroluje průběžně vyšetřením APTT. Nedosažení terapeutické hranice zvyšuje nebezpečí recidivy.

Někdy se při terapii UFH nedaří dosáhnout terapeutické hladiny, což může být způsobeno vysokou hladinou fibrinogenu a faktoru VIII.

Subkutánní aplikace LMWH je výhodnější pro snadnější udržování terapeutické hladiny bez nutnosti kontroly APTT.

U netěhotných se preventivní aplikace protahuje na 6 měsíců. Podobný režim by měl být zachován i u těhotných a po porodu.

Po porodu by mohl být použit i warfarin, ale je nutné sledovat INR.

Pokud žena cítí, že se blíží porod, měla by přestat s injekcí heparinů až do vyšetření porodníkem.

Závěrečné poznámky

Nízkomolekulární heparin představuje bezpečnou a účinnou možnost antikoagulační léčby v těhotenství a šestinedělí pro prevenci a léčbu žilního tromboembolismu. Je nezbytné pečlivé sledování pacientek a individuální posouzení rizik a přínosů léčby.

tags: #uzivani #nizkomolekularniho #heparinu #v #sestinedeli