Co znamená mozaikistní embrya v IVF: klinické poznatky a praktické dopady

Již 21. Kaprasův den se uskutečnil ve středu 15. února 2023. Tématem byla „Klinická genetika“ a naše laboratoř Repromedalab zde tedy nemohla chybět. Součástí odpoledního programu konference byla přednáška ředitelky kliniky MUDr. Kateřiny Veselé Ph.D. na téma PGT-M pro hereditární onkogenní mutace jako součást programu reprodukce a prezervace fertility u onkologických pacientů a osob v riziku. Přednášel také vedoucí molekulárně-genetické laboratoře Mgr. Rostislav Navrátil, Ph.D. Jeho výstup se věnoval problematice zkušeností s transferem mozaicistních embryí u IVF pacientů.

PGT-A a klasifikace embryí podle chromozomálního statusu

Na základě vyšetření několika buněk trofoektodermu umožňuje PGT-A určit riziko přítomnosti aneuploidie u embrya vzniklého pomocí IVF. Na základě této informace pak embrya můžeme rozdělit do 3 kategorií a to na euploidní, aneuploidní a mozaicistní. U prvních dvou kategorií je přístup k těmto embryí jednotný. Euploidní se doporučuje k transferu, aneuploidní se naopak k transferu nedoporučuje.

U kategorie mozaicistních embryí se však názory a doporučení velmi liší. V Repromedě jsme od roku 2017 do konce roku 2022 transferovali celkem 118 embryí z kategorie mozaicistní. Díky tomu můžeme retrospektivně sledovat úspěšnost implantace a riziko těhotenských komplikací po transferu embryí spadajících do této kategorie. Jak se ukazuje, transferem mozaicistního embrya můžeme docílit úspěšné implantace a těhotenství, ovšem s nižší úspěšností než v případě euploidních vzorků a s vyšším rizikem těhotenských komplikací.

Priority při výběru embrya k transferu

Důležité zjištění je, že nejlepší klinické výsledky vykazují tzv. segmentální aneuploidie v mozaice, následovány jednoduchými monozomiemi a trizomiemi v mozaice až po vícečetné nálezy v jedné biopsii. Doporučení je proto v případě transferu mozaicistních embryí postupovat v tomto pořadí. Další velkou otázkou v případě této kategorie je vliv míry mozaicismu na jeho klinický potenciál. Z našich i ostatních studií vyplývá, že úroveň mozaicismu v biopsii nekoreluje s úrovní ve zbytku embrya a nemělo by se tak jednat o rozhodující parametr ovlivňující prioritizaci embryí pro transfer. Výsledky studií spíše ukazují, že kamenem úrazu při reportování mozaicismu u embryí je především falešná pozitivita a negativita u nízkoprocentních a vysokoprocentních nálezů.

Historie transferů mozaicistních embryí v Repromedě

Repromeda jsme od roku 2017 do konce roku 2022 transferovali celkem 118 embryí z kategorie mozaicistní. Díky tomu můžeme retrospektivně sledovat úspěšnost implantace a riziko těhotenských komplikací po transferu embryí spadajících do této kategorie. Transfer embria mozaikistního typu může vést k úspěšnému těhotenství, avšak s nižší šancí než euploidních embryí a s vyšším rizikem komplikací.

Praktické dopady na rozhodování pacientů

Holky, má někdo více informací o mozaice, prošel tím někdo? Nechci Tě strašit. Miminko bylo vyvolané hned po zjištění mozaiky a miminko jí nedoporučili vidět. Krátce na to opět otěhotněla a má krásného zdravého kluka. Držím palce. Ono asi záleží o jakou mozaiku jde. Mít mozaiku něčeho „neškodného“ by asi moc nevadilo. Chromozomální mozaika je přítomnost dvou (nebo více) buněčných linií s různým karyotypem, pocházejících z jedné zygoty. Mozaiku nutno odlišit od chimery, ta obsahuje dvě buněčné linie s odlišným karyotypem, ty ale pocházejí ze dvou zygot.

Chromozomální mozaika postihuje relativně často gonozomy, méně často se vyskytují v mozaice známé autozomální trizomie (trizomie 21, 13, 18). Mozaika vždy vzniká postzygoticky, tj. nondisjunkcí při mitotickém dělení nebo ztrátou chromozomu při dělení trizomické nebo normální zygoty. Poměr buněčných linií pak závisí na tom, ve kterém dělení k nondisjunkci nebo ztrátě chromozomu došlo a na tom jak jsou abnormální buňky životaschopné. Časná ztráta chromozomu z trizomické zygoty může vést i k tzv. uniparentální dizomii (UPD).

Rizika a rozhodovací proces pro transfer mozaikistních embryí

Transfer mozaiky se provádí vždy po konzultaci s genetikem. Záleží na přesném výsledku a typu potenciální vrozené vady. Některé mozaiky se vůbec nedoporučují k transferu a řadí se mezi abnormální nálezy. Některé varianty se však mohou transferovat tzv. „s podmínkou“. Mozaika znamená, že jen část buněk nese danou mutaci (genetickou vadu) a ostatní jsou zdravé. Dalším vývojem embrya se může chyba zcela opravit - plod bude geneticky zdravý. Nebo může přetrvávat, ale bez vlivu na vývoj plodu - karyotyp jedince bude mozaicistní, ale bude žít jako zdravý. Poslední varianta je, že se vada projeví naplno, diagnostikuje se v průběhu těhotenství a vy budete stát před rozhodnutím zda pokračovat, nebo graviditu ukončit.

Klinický pohled na výsledky a doporučení

Podle zkušeností MUDr. Navrátila a dalších v oboru je transfer mozaických embryí často řešen po genetické konzultaci. Embrya nově rozdělujeme na základě výsledků PGT-A do tří skupin: embrya vhodná k transferu (zelená) - euploidní a ta, u kterých nebylo možné kvůli nízkoprocentní mozaice spolehlivě hodnotit; embrya nevhodná k transferu (červená) - aneuploidní; a nová skupina - embrya transferovatelná po konzultaci s klinickým genetikem. Do této skupiny spadají mozaicistní embrya, která dle našich i jiných studií mohou vést k porodu zdravého potomka. Dále sem patří embrya se segmentální aneuploidií, která mohou být rebioptována a znovu vyšetřena a pokud se tento nález nepotvrdí, mohou být transferována.

Transfer embryí z oranžové kategorie s sebou vždy přináší určitá rizika. Proto je vždy doporučena konzultace s klinickým genetikem, který zhodnotí všechna rizika a pacientům vše podrobně vysvětlí. Pro některé pacienty může být transfer embrya ze skupiny „Transferovatelné po genetické konzultaci“ poslední nadějí na početí zdravého potomka. Dle statistik se u žen nad 35 let započítáním embryí z této skupiny zvýší počet embryí vhodných k transferu o 12-13 %.

Technologické poznámky a výhled do budoucna

Moderní technologie sekvenování NGS nám v kombinaci s vícebuněčnou biopsií trofektodermu poskytují vysoké rozlišení při hodnocení chromozomové výbavy vyšetřovaných embryí. Tyto moderní přístupy s sebou však přináší určitá úskalí, se kterými jsme nuceni se vypořádat. Jednou z výzev je tzv. chromozomový mozaicismus. Právě díky lepšímu rozlišení pozorujeme, že až 15 % embryí může být postiženo chromozomovým mozaicismem. Jiným fenoménem jsou segmentální aneuploidie, kdy část chromozomu embrya přebývá nebo chybí. Hodnocení chromozomového statutu embrya je ovlivněno kvalitou samotného vzorku, což přispívá k velké variabilitě hodnocených dat. Pro konzistenci hodnocení jsme zavedli nový hodnotící systém kategorizace embryí a publikovali jsme výsledky v impaktovaném zahraničním časopise. Embrya nově rozdělujeme do tří skupin: zelená - vhodná k transferu (euploidní a s nižším rizikem mozaikizace vlivem vzorku), červená - nevhodná k transferu (aneuploidní), a oranžová - transferovatelná po genetické konzultaci. Transfer z oranžové skupiny vyžaduje důkladné posouzení rizik a důkladné vysvětlení pacientům.

Impression z kliniky ukazuje, že u žen nad 35 let se započítáním embryí z oranžové skupiny může dojít ke zvýšení počtu embryí vhodných k transferu. Je důležité, aby pacienti byli informováni o tom, že mozaikismus a segmentální aneuploidie mohou mít různou klinickou interpretaci v závislosti na konkrétním karyotypu a rozsahu změn.

Tabulka: Shrnutí kategorií embryí podle PGT-A

V závěru lze říci, že chromozomový mozaicismus v embryích představuje složitou klinickou výzvu, která vyžaduje individuální posouzení v rámci genetické konzultace. Moderní diagnostické postupy zvyšují informovanost, ale zároveň vyžadují opatrnost při interpretaci výsledků a rozhodování o dalším postupu u každého páru.

tags: #co #znamena #mozaicistni #embrya